撒旦公爵的逃妻无论是技术特征，还是对尚未满足需求的临床特点，以及广阔的市场价值，小核酸药物的开发还是值得国内一些药企快速跟进的。

　　近年，小核酸药物研发极热，尤其是在遗传病、罕见病领域。杜氏肌营养不良，是小核酸药物研发的高产方向，目前已有4款ASO获批，更有多款迭代产品紧随其后。故，无论是从疾病角度，还是小核酸技术角度，均值得关注。

　　杜氏肌营养不良（DMD），是最常见的X连锁隐性遗传性肌肉变性疾病，主要为男性患病，女性携带者大多表型正常。

　　我国DMD患者男性新生儿中的发病率约为1/3500，而有症状的女性携带者估计为1/100000-1/45000。DMD在男性中完全外显，3岁左右步态异常开始变得明显；4-5岁过了平台期之后，运动能力开始倒退；10-12岁丧失独立行走能力，需借助轮椅行动，往往在30岁前因呼吸系统并发症或心力衰竭而死亡。

　　DMD的致病基因为抗肌萎缩蛋白基因，位于染色体Xp21.2区，共包含79个外显子，是已知最大的人类基因。DMD基因的变异以外显子缺失/重复为主。约60.2%为一个或以上外显子的大片段缺失，最常见的缺失区为第45-54和第3-22外显子。

　　传统药物治疗主要采用糖皮质激素，可改善DMD患者的力量和肺功能，减少脊柱手术的需求和延缓心肌病的发生。随着技术的进步，基因替代疗法如AAV技术、更具特点的小分子药物如Ataluren、CRISPR/Cas9技术、以及外显子跳跃药物如部分小核酸ASO药物等，将DMD的治疗推向了更近于治愈的距离。

　　小核酸药物的应用领域多集中于遗传病和罕见病，而在众多上述难治性疾病当中，杜氏肌营养不良成为了小核酸药物的重点对象。

　　1）Eteplirsen，研发方向为外显子51跳跃。一项纳入含7-16岁患者的Ⅲ期开放标签研究结果显示，治疗后96周时患者的dystrophin水平为基线倍，但绝对水平仍仅为正常水平的0.63%；且部分临床结果表明了Eteplirsen在外显子51跳跃治疗中的长期收益，但其替代终点dystrophin表达量改善效果并不理想。

　　2）Golodirsen，研发方向为外显子45跳跃。一项Ⅰ/Ⅱ期随机、双盲的安慰剂对照临床试验，研究结果显示，治疗48周时，患者肌肉组织dystrophin水平从正常值的0.095%升高至1.019%。肌肉活检结果表明患者外显子53跳跃率的升高与其dystrophin水平提升呈显著正相关。与外部对照相比，接受Golodirsen治疗第3年的患者在6MWT、延缓行走功能、肺功能障碍方面均显示出了一定的收益。

　　3）Casimersen，研发方向为外显子53跳跃。一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验，结果显示Casimersen不但提高了患者dystrophin水平，还展现了令人满意的药动学结果与安全性。4-30mg·kg–1剂量下每周给药1次，药物大部分（＞90%）以原形通过尿液排泄，在体内几乎无蓄积。这可能是目前为止PMOs中安全性最高的药物。

　　Viltolarsen，研发方向为外显子53跳跃。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果显示，40mg·kg–1剂量组治疗12周和24周后dystrophin水平分别为正常值的1.21%、1.46%；80mg·kg–1剂量组治疗12周和24周后dystrophin水平分别为正常值的0.76%、4.81%。两剂量组患者的dystrophin水平均有所升高，但仅80mg·kg–1剂量组数据有统计学意义。同一批患者在后续长达192周的长期开放标签治疗中也有显著获益。

　　研发公司为Nippon Shinyaku Co Ltd，该品种已获得美国FDA突破性疗法认定。2023年一项介入性、顺序分配、开放标签、多中心(NCT05996003;NS-089/NCNP-02 -201)计划在美国启动，以评估NS-089/NCNP-02在外显子44跳跃性突变而患有DMD男孩(预计n = 20)中的安全性、有效性、耐受性和药代动力学，试验预计将于2025年9月完成。

　　综上，即小核酸ASO药物与罕见病杜氏肌营养不良之间的大体研发特点。目前多数ASO类药物的开发仍集中在突变热点区域，如外显子44、45、51及53突变，故需要多种药物才能覆盖大量的DMD患者。

　　同时，这类药物的研发也并非一帆风顺，如ENTR-601-44在早期临床过程中就遭遇了FDA的叫停。

　　但，无论是技术特征，还是对尚未满足需求的临床特点，以及广阔的市场价值，小核酸药物的开发还是值得国内一些药企快速跟进的。

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