撒旦公爵的逃妻无论是技术特征,还是对尚未满足需求的临床特点,以及广阔的市场价值,小核酸药物的开发还是值得国内一些药企快速跟进的。
近年,小核酸药物研发极热,尤其是在遗传病、罕见病领域。杜氏肌营养不良,是小核酸药物研发的高产方向,目前已有4款ASO获批,更有多款迭代产品紧随其后。故,无论是从疾病角度,还是小核酸技术角度,均值得关注。
杜氏肌营养不良(DMD),是最常见的X连锁隐性遗传性肌肉变性疾病,主要为男性患病,女性携带者大多表型正常。
我国DMD患者男性新生儿中的发病率约为1/3500,而有症状的女性携带者估计为1/100000-1/45000。DMD在男性中完全外显,3岁左右步态异常开始变得明显;4-5岁过了平台期之后,运动能力开始倒退;10-12岁丧失独立行走能力,需借助轮椅行动,往往在30岁前因呼吸系统并发症或心力衰竭而死亡。
DMD的致病基因为抗肌萎缩蛋白基因,位于染色体Xp21.2区,共包含79个外显子,是已知最大的人类基因。DMD基因的变异以外显子缺失/重复为主。约60.2%为一个或以上外显子的大片段缺失,最常见的缺失区为第45-54和第3-22外显子。
传统药物治疗主要采用糖皮质激素,可改善DMD患者的力量和肺功能,减少脊柱手术的需求和延缓心肌病的发生。随着技术的进步,基因替代疗法如AAV技术、更具特点的小分子药物如Ataluren、CRISPR/Cas9技术、以及外显子跳跃药物如部分小核酸ASO药物等,将DMD的治疗推向了更近于治愈的距离。
小核酸药物的应用领域多集中于遗传病和罕见病,而在众多上述难治性疾病当中,杜氏肌营养不良成为了小核酸药物的重点对象。
1)Eteplirsen,研发方向为外显子51跳跃。一项纳入含7-16岁患者的Ⅲ期开放标签研究结果显示,治疗后96周时患者的dystrophin水平为基线倍,但绝对水平仍仅为正常水平的0.63%;且部分临床结果表明了Eteplirsen在外显子51跳跃治疗中的长期收益,但其替代终点dystrophin表达量改善效果并不理想。
2)Golodirsen,研发方向为外显子45跳跃。一项Ⅰ/Ⅱ期随机、双盲的安慰剂对照临床试验,研究结果显示,治疗48周时,患者肌肉组织dystrophin水平从正常值的0.095%升高至1.019%。肌肉活检结果表明患者外显子53跳跃率的升高与其dystrophin水平提升呈显著正相关。与外部对照相比,接受Golodirsen治疗第3年的患者在6MWT、延缓行走功能、肺功能障碍方面均显示出了一定的收益。
3)Casimersen,研发方向为外显子53跳跃。一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验,结果显示Casimersen不但提高了患者dystrophin水平,还展现了令人满意的药动学结果与安全性。4-30mg·kg–1剂量下每周给药1次,药物大部分(>90%)以原形通过尿液排泄,在体内几乎无蓄积。这可能是目前为止PMOs中安全性最高的药物。
Viltolarsen,研发方向为外显子53跳跃。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果显示,40mg·kg–1剂量组治疗12周和24周后dystrophin水平分别为正常值的1.21%、1.46%;80mg·kg–1剂量组治疗12周和24周后dystrophin水平分别为正常值的0.76%、4.81%。两剂量组患者的dystrophin水平均有所升高,但仅80mg·kg–1剂量组数据有统计学意义。同一批患者在后续长达192周的长期开放标签治疗中也有显著获益。
研发公司为Nippon Shinyaku Co Ltd,该品种已获得美国FDA突破性疗法认定。2023年一项介入性、顺序分配、开放标签、多中心(NCT05996003;NS-089/NCNP-02 -201)计划在美国启动,以评估NS-089/NCNP-02在外显子44跳跃性突变而患有DMD男孩(预计n = 20)中的安全性、有效性、耐受性和药代动力学,试验预计将于2025年9月完成。
综上,即小核酸ASO药物与罕见病杜氏肌营养不良之间的大体研发特点。目前多数ASO类药物的开发仍集中在突变热点区域,如外显子44、45、51及53突变,故需要多种药物才能覆盖大量的DMD患者。
同时,这类药物的研发也并非一帆风顺,如ENTR-601-44在早期临床过程中就遭遇了FDA的叫停。
但,无论是技术特征,还是对尚未满足需求的临床特点,以及广阔的市场价值,小核酸药物的开发还是值得国内一些药企快速跟进的。
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