异世风狂寡转移性疾病并不是一个新概念，但它是一种“新”的临床状态，人们对它的了解相对较少。

　　寡转移性前列腺癌 (PCa) 可以定义为转移数量有限的癌症，通常少于 5 个病灶，并且涉及包含在中轴和附肢骨骼中的病灶。患者可出现新发寡转移性、寡复发性或寡进展性 PCa。寡转移性 PCa 患者的生存结果显着改善，预后优于广泛转移性疾病患者。然而，对出现无症状寡转移性 PCa 的患者进行管理仍然很困难。在寡转移环境中，局部治疗（如前列腺切除术和放疗）对生存结果的益处是一个有趣的话题。然而，它们对肿瘤学结果的影响仍然未知。

　　前列腺癌 (PCa) 是男性中最常被诊断出的威胁生命的癌症（2018 年有 164,690 例病例和 26,120 例死亡）[1]。五分之一的患者发展为转移性（M1）疾病。M1 PCa 的发病率在过去 10 年中显着增加，但速度缓慢，自 2004 年以来，45-54 岁男性的发病率有所增加 [2]。未来十年，M1 PCa 新病例（年度负担）的绝对数量预计将增加 42%，预计 2025 年将增加 15,097 例新病例。关于疾病管理的许多问题仍然存在：什么是记录和表征疾病的最佳方法负担？一旦我们确定并表征了病变，接近这些疾病部位的最佳方法是什么？如果原发性肿瘤仍未得到治疗，是否应该治疗？寡转移性疾病的全身治疗应该是什么？在这篇综述中，我们将讨论寡转移性 PCa 的情况，并打算为读者提供基于证据的治疗决策指南（表1）。

　　一名 55 岁男性，前列腺特异性抗原 (PSA) 为 33 ng/dL，活检诊断为 Gleason 4 + 5 前列腺腺癌。他总体上很好，没有相关的病史。计算机断层扫描 (CT) 和骨扫描显示整个骨盆转移的证据。在您看来，哪个术语最能描述即将开始治疗的患者的 M1 PCa？

　　寡转移性疾病的概念最早由 Sam Hellman [3] 和 Ralph Weichselbaum [4 ] 提出。] 20 多年前在美国临床肿瘤学会 (ASCO)。它源自希腊语“oligo”，意思是“很少”。该概念涉及完全控制原发性肿瘤或通过局部治疗控制单个或有限数量的 M1 病变，这可能导致治愈。寡转移性疾病是一种中间生物学状态，在晚期疾病谱中具有独特的临床表现，具有有利的表型，是强化治疗的理想选择。这种疾病状态将继续被重新定义，因为新的成像工具被采用，因为它仍然相对知之甚少。寡转移概念是基于胃肠道相关肝转移的数据开发的：切除胃肠道恶性肿瘤患者的 M1 肝病灶是治愈性的。在考虑患者是否患有寡转移性疾病时，重要的是要考虑以下几点：首先，如果原发肿瘤和 M1 病变得到控制并且患者仍在进展，则患者实际上并未患有寡转移癌。其次，寡转移性癌症治疗不需要任何全身治疗。最后，寡转移性疾病的定义和诊断与时间无关（同步与异时）。

　　寡转移性 PCa 的定义随着时间的推移而演变。Soloway 等人首先注意到了这一点。[5] 与那些患有大块疾病的人相比，骨扫描中病变数量有限的人的生存结果有所改善。Ost 等人的一项欧洲研究证实了这一点。[6]，与患有多发性转移性疾病的人相比，具有单个 M1 部位的个体的 5 年生存结果显着改善。甘达利亚等人。[7] 表明，在 3,857 名 M1 PCa 患者中，存活率取决于疾病部位和转移灶数量。与单独的骨转移相比，单独的内脏转移或伴随骨受累预测最差的生存结果。一项包含 436 名 M1 去势敏感型 PCa (mCSPC) 患者的回顾性队列在雄激素剥夺治疗 (ADT) 开始时将患者分为 2 组：患有新发疾病或既往局部治疗的患者，以及患有高体积或低体积疾病的患者[8]。从头/大容量患者显示出发生去势抵抗性 PCa（风险比 [HR] = 2.09；95% CI：1.63-2.66）或死亡（HR = 2.48；95% CI : 1.83–3.36)。Sridharan 等人的结果。[9] 表明在第一次 M1 诊断时，与诊断为 4 个或更多骨转移的患者相比，仅在 1 个部位或在 2-3 个部位患有寡转移性骨病的患者经历了更长的 PCa 特异性死亡时间间隔。我们对寡转移性 PCa 的现代看法来自 SWOG 8494 研究的分析，研究人员从该研究开始为该定义提供一些粒度 [10]。在 SWOG 8494 中，低体积疾病患者被定义为仅具有轴向转移和/或淋巴结转移的患者，而高体积疾病患者则包括阑尾转移和/或内脏转移的患者。目前，有大量正在进行的回顾性试验使用不同的寡转移性疾病定义。关于定义没有真正的共识，但大多数正在进行的研究将寡转移性 PCa 定义为具有有限数量的 M1 位点（图1）。通常，这些研究包括少于 5 个病灶；排除肝、肺和脑损伤；并包括包含在轴向与附肢骨骼内的病变 [11,12]。在这种情况下，患者被诊断为新发 M1 PCa 并符合“低容量”标准。

　　一名患者在 6 年前接受了根治性前列腺切除术，并在 4 年前接受了挽救性放射治疗。九年后，患者的肋骨出现骨转移，经活检证实。他的 PSA 为 8.74 ng/mL。他接受了左侧后第九肋骨的放射治疗和 1 年的联合 ADT 治疗。停止激素治疗后，患者的 PSA 从未复发。他现在 59 岁，患有高血压，但其他方面都很健康，没有其他明显的合并症。

　　PCa 局部治疗后的寡转移复发是一种越来越常见的疾病发现。寡进展是当今大多数研究捕获的最常见的疾病状态。如果寡进展是广泛传播 M1 疾病的途径，那么局部治疗可以改变这一途径并可能减缓疾病进程。肿瘤的早期消融将延迟不良后果，包括症状的发展，特别是对于仅骨疾病的骨骼转移。早期干预延迟了去势抵抗的发展，以及开始或继续全身治疗的需要。放射领域的一个例子是立体定向消融放射，也称为立体定向身体放射治疗 (SABR/SBRT)。这项技术涉及高度集中的辐射，集中在有限体积的肿瘤上，目标是对周围组织施加最小的辐射。已在该人群中发表了四项前瞻性试验。在一项多中心随机 II 期研究中，寡转移性 PCa 患者被随机分配 (1:1) 接受监测（无干预）或转移定向手术或 SABR。监测组的中位无 ADT 生存期为 13 个月，转移定向治疗组 (MTD) 为 21 个月（HR，0.60，对数秩p = 0.11) [13]。监测组的 5 年无 ADT 生存率为 8%，MDT 组为 34%（HR = 0.57，对数秩p = 0.06）。监测组的 5 年去势抵抗性无 PCa 生存率为 53%，MDT 组为 76%（HR 0.62；对数秩p = 0.27）。前列腺癌相关死亡率在诊断为少发性 PCa 的前 5 年内较低。ORIELE 研究将患者 (2:1) 随机分配到仅观察组或接受 SABR 到前列腺以外的 M1 部位。19% 接受 SABR 治疗的患者出现进展，而观察组为 61% ( p = 0.005) [14]。SABR 治疗改善了中位无进展生存期 (PFS)（未达到与 5.8 个月相比；HR，0.30；95% CI，0.11-0.81；p = 0.002）。在一项前瞻性临床试验中，33 名寡转移性 PCa 患者接受了 SABR，共 50 个寡转移灶 [15]。20 名患者仅患有骨骼疾病，12 名患者患有仅淋巴结疾病，1 名患者患有混合性疾病。超过三分之一的患者没有进展，并且在 2 年时没有 ADT。SABR-COMET 研究随机分配患者 (1:2) 单独接受姑息治疗标准治疗（对照组）或标准治疗加 SABR 治疗所有 M1 病变（SABR 组）[16]。这些患者中的大多数有 1-3 个疾病部位。在 2:1 随机化中，与姑息治疗相比，接受 SABR 的患者的中位 OS 显着改善。对照组的中位 OS 为 28 个月，SABR 组为 41 个月（p = 0.090）。SABR 组的 5 年患者存活率几乎高出 2 倍：SABR 组为 46%，而对照组为 24%。最值得注意的是，SABR 患者保持了他们的生活质量。当影像学识别出唯一的淋巴结复发性 PCa 时，挽救性淋巴结清扫术可能是初次治疗后淋巴结复发的安全 MDT 选择。然而，通过强有力的临床终点评估的挽救性淋巴结清扫术的肿瘤学影响仍不确定 [17]。转移定向手术和放疗 (RT) 对无症状盆外疾病部位的益处正在积极研究中，目前尚不清楚。在这种情况下，患者确实遇到了“少发性疾病”，在这种情况下，一般建议对所有病变进行全身和局部治疗。

　　一名 55 岁男性有腰痛。随后发现 PSA 为 35 ng/mL。活检在 6 个核心中的 6 个中发现 Gleason 8 PCa。全身 MRI 和骨扫描显示一些腹膜后淋巴结和 2 处肋骨和骨盆骨转移。该患者身体健康，无明显合并症。下一步对该患者进行护理最合适的步骤是什么？

　　M1 PCa 的细胞减灭治疗是指通过根治性前列腺切除术、RT 或通过任何疾病部位的转移灶切除术来控制原发性肿瘤。还围绕远隔效应进行了讨论，这是一种全身性抗肿瘤免疫反应，反映了远离主要照射部位的未照射 M1 病变的消退。人们认为辐射通过增加抗原呈递诱导免疫反应增加。然而，辐射的独特之处在于它与 ADT 的协同作用，从而增加了血管形成。在肿瘤微环境中，缺氧是一种已知的辐射抵抗机制，增加血管化可能是一个非常强大的好处。雄激素信号还可以减少肿瘤 DNA 修复。肿瘤中的 DNA 修复是抗辐射的另一种机制，所以 ADT 有助于辐射的影响。共有 8,185 名 M1 PCa 患者被确定为具有以下治疗史：未进行手术或放射治疗（n = 7,811)、根治性前列腺切除术 ( n = 245) 和近距离放射治疗 ( n = 129) [18]。接受手术和/或放疗的患者的癌症特异性死亡率低于未接受局部治疗的患者。接受根治性前列腺切除术（分别为 67.4% 和 75.8%）或放疗（分别为 52.6% 和 61.3%）的患者的 5 年 OS 和疾病特异性生存率均显着高于未接受手术或放射治疗的患者（分别为 22.5% 和 48.7%）（p 0.001）。Rusthoven 等人。[19] 使用国家癌症数据库评估 M1 PCa 男性接受 ADT 治疗和不接受前列腺放疗的 OS。选择了超过 6,382 名 M1 PCa 男性，其中 5,844 名患者（91.6%）单独接受 ADT 和 538 名（8.4%）接受 ADT 和 RT。本研究还确定了 69 名 M1 PCa 患者接受了前列腺切除术加 ADT 治疗 [19]。在这项大型当代分析中，接受前列腺放疗和 ADT 的 M1 PCa 男性比单独接受 ADT 治疗的男性寿命长得多。根治性前列腺切除术与 PCa 特异性死亡风险降低 52% 相关。调强放疗与前列腺特异性癌症死亡率降低 62% 相关。

　　前瞻性分析该问题的两项最著名的研究是 HORRAD 试验和 STAMPEDE 试验。HORRAD 试验是一项多中心、随机试验，招募了 432 名原发性骨 M1 PCa 患者。患者被随机分配到 ADT 与 EBRT（RT 组）或单独 ADT（对照组）[20]。作为排除标准的一部分，没有最大转移数量，这不是一项仅限寡转移的试验。该试验在原发性骨 M1 PCa 患者中比较了 ADT 与 ADT 和 EBRT 与前列腺，并没有显示 OS 的显着差异。RT 组的中位 OS 为 45 个月（95% CI，40.4-49.6），对照组为 43 个月（95% CI：32.6-53.4）（p= 0.4)。此外，无论是通过 Gleason 评分分期、年龄还是病变数量进行分析，都没有具有统计学显着改善的亚组。HORRAD 试验是阴性的，但 RT 仅为 70 Gy，这被认为是低剂量，并且只治疗了前列腺而不治疗淋巴结。患者的肿瘤负担非常重，PSA 20 ng/mL 和大体积疾病。STAMPEDE RT 试验随机分配了 2,061 名新诊断为 M1 PCa 的男性。前列腺放疗与激素治疗联合使用或不使用多西他赛与标准护理、单独 ADT [21]。患者分为2组。第一组被认为具有高 M1 负荷，包括至少有 1 个轴外病变和/或存在内脏转移和至少 4 个骨病变的患者。所有其他可评估的患者都被认为具有低 M1 负担。RT 提高了无失败生存率，但没有提高 OS。RT 改善了低负担组的无失败生存率和 3 年 OS，而 RT 对高负担组没有益处。低负担组确实有 OS 益处。该荟萃分析旨在评估在患有 mCSPC 的男性中将前列腺放疗添加到 ADT 的效果。没有证据表明在 ADT 中添加前列腺放疗可以提高生存率（HR = 0.92，p= 0.78）。基于研究中所有男性的 PFS 结果也没有提供明确的证据表明前列腺放疗延长了 PFS（HR = 0.94，p = 0.238）[22]。2019 年晚期前列腺癌共识会议 (APCCC) 指南显示，大多数专家小组成员确实认为根治性局部治疗适合新诊断的寡转移性前列腺癌 [23]。

　　共有 23 名 M1 PCa 患者（有 3 个或更少的骨病变）接受细胞减灭性根治性前列腺切除术 (CRP) 与 38 名 M1 PCa 男性接受 ADT 治疗而未进行局部治疗 [24]。CRP 提高了临床 PFS 和癌症特异性生存率，并且 CRP 有效预防了下尿路和上尿路并发症。在一项前瞻性系列研究中，将 43 名接受 CRP 的低体积骨转移（1-3 个病灶）的 PCa 患者与接受最佳全身治疗的 40 名患者进行了比较 [25]。在 CRP 组中没有发现显着的肿瘤学益处（总体和无去势抵抗生存）。然而，接受 CRP 的患者的局部并发症显着减少（7% 对 35%）。一项包括 106 名新诊断 M1 PCa 患者的回顾性病例系列检查了围手术期结果 [26]。对于局部可切除、远处 M1 PCa 的男性，CRP 似乎是安全可行的。与 CRP 相关的并发症发生率不高于针对标准适应症进行根治性前列腺切除术时，CRP 避免了与局部进展相关的并发症。对原发性肿瘤的放疗正在成为低容量 mCSPC 的一种有前途的治疗选择。然而，手术还不是一个有效的选择。继续评估基因组和临床病理学特征以进一步细化亚组将很重要。

　　一名 54 岁男性新诊断出高级别 PCa。他的筛查 PSA 为 15.6 ng/mL，分期扫描显示孤立的孤立性骨转移。我们建议单独进行全身治疗，认为该患者患有 M1 疾病。进行了前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 正电子发射断层扫描 (PET) 成像，显示在实际肿瘤中有摄取，但在骨岛中没有摄取。这表明这可能不是真正的骨病，并且该患者不是寡转移性的并且有可能被治愈。他接受了根治性前列腺切除术，并且仍然无法检测到 PSA。

　　重要的是要记住，在回顾性研究和大多数当代研究中，常规成像用于定义寡转移状态。国家综合癌症网络 (NCCN) 为新诊断的 PCa 定义了分期指南，并建议对出现不利的中度风险 PCa 或高风险或极高风险 PCa 的个体进行常规骨扫描、CT 和 MRI 分期. 最近，NCCN 纳入了基于 PET 的成像，以实现更好的分辨率和更准确的骨骼诊断分期。然而，在 NCCN 指南和大多数临床实践指南中纳入基于 PET 的成像仅限于复发的成像（图2）[27-32]。因此，对于原发性 PCa 接受手术或放射治疗并随后出现复发的个体，建议使用基于 PET 的成像。随着新型成像灵敏度的提高，寡转移性疾病的诊断率也有所提高。一项关注镓 68-PSMA 对生化复发 PCa 患者管理影响的荟萃分析表明，它改变了一半以上生化复发 PCa 患者的管理 [33]。重要的是要在诊断中考虑这种增加的特异性，并记住一些我们认为有转移的患者可能没有。在上述临床场景中，患者在常规成像中确实符合 M1 疾病标准，但镓 68-PSMA 未显示 M1 疾病。必须考虑患者的临床病史来解释成像结果。PSMA PET 将很快成为大多数疾病阶段治疗决策中使用的工具。

　　PET 的进展为 PSA 复发性疾病提供了更好的检测。PET，正电子发射断层扫描；PSA，前列腺特异性抗原。

　　一名 73 岁男性出现 PCa，但常规影像学检查结果为阴性。在最近的一次活检中，他在 12 个核心中的 6 个中诊断出 Gleason 4 + 4 PCa。活检前他的 PSA 为 13.99 ng/mL。他患有高血压，身体健康，没有服用其他药物。他接受了 24 个月的联合 ADT 和 78 Gy 强度调制放射治疗。12 个月时，PSA 为 0.8 ng/mL；18 个月时，2.6 ng/mL；24 个月时，3.2 ng/mL；现在在 30 个月时，经过调强放射治疗后，PSA 为 5.4 ng/mL。重新分期 CT 和骨扫描显示 3 根肋骨、胸骨和肩胛骨有 M1 病变。患者保持无症状，其他方面健康状况良好。治疗该患者的下一个最合适的步骤是什么？

　　M1 PCa 是与原发性肿瘤不同的生物学实体 [34]。原发性 PCas 通常具有多个形态学和克隆性不同的肿瘤病灶，即使在治疗后许多亚克隆被消除 [35-37]。原发肿瘤中存在的致死克隆将持续存在于转移灶中。MDT 可能会延迟 ADT，但 ADT 的结果可能会更好，因为 ADT 与放射相结合有助于更有效地治疗原发性或 M1 肿瘤。ADT 还可能治疗我们用当前技术无法检测到的隐匿性 M1 疾病。欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 进行了一项随机 3 期试验，评估在具有高 M1 风险的 PCa 患者的外部照射中添加长期雄激素抑制和促黄体激素释放激素激动剂的益处 [38] . 单独放疗组的 10 年临床无病生存率为 23%，联合治疗组为 48%（HR 0.42，p 0.0001)。单独接受放疗的患者的 10 年 OS 为 40%，随机接受联合治疗的患者为 58%（HR 0.60，p = 0.0004）。10 年前列腺癌死亡率分别为 30% 和 10% (HR 0.38, 95%, p 0.0001)。这通常被吹捧为改善放射治疗的一种方法，但实际上，它是一种实现疾病系统控制的方法。当在高风险环境中对局部疾病给予 ADT 加放射治疗时，这种组合可以帮助减少原发性肿瘤体积并帮助实现对疾病的全身控制。因此，ADT 是治疗局部晚期 PCa 男性的标准。ADT 是 M1 PCa 的护理标准，无论是单独使用 ADT 还是作为 ADT 与阿比特龙或化疗一起使用。一些寡转移性 PCa 患者在多个部位表现出快速进展，一些进展缓慢，而另一些则从未进展。监测策略是在没有症状和观察到 PSA 水平缓慢上升时的治疗建议，而雄激素抑制是快速进展和有症状疾病的建议。此外，基于多西他赛的化疗联合 ADT 已在随机试验中显示出优势。然而，在治疗寡转移性疾病患者时，治疗毒性和生活质量下降是主要问题。关于无症状寡转移性 PCa 患者的管理仍存在许多问题。对这些患者的治疗将遵循目前在 PCa 肿瘤学中最突出的范式：将新疗法整合到疾病的早期阶段，而不是将它们保留到后期阶段。在治疗寡转移性疾病患者时，治疗毒性和生活质量下降是主要问题。关于无症状寡转移性 PCa 患者的管理仍存在许多问题。对这些患者的治疗将遵循目前在 PCa 肿瘤学中最突出的范式：将新疗法整合到疾病的早期阶段，而不是将它们保留到后期阶段。在治疗寡转移性疾病患者时，治疗毒性和生活质量下降是主要问题。关于无症状寡转移性 PCa 患者的管理仍存在许多问题。对这些患者的治疗将遵循目前在 PCa 肿瘤学中最突出的范式：将新疗法整合到疾病的早期阶段，而不是将它们保留到后期阶段。39]。在 CHAARTED 研究中，使用多西紫杉醇对低容量患者没有 OS 益处。事实上，在 2019 年 APCCC 指南中，专家共识小组建议多西紫杉醇治疗寡转移性疾病不是必需的，不应被视为治疗的重要组成部分 [40]。在涉及新诊断的高危 mCSPC 男性的 LATITUDE 试验中，接受 ADT 加阿比特龙和泼尼松的患者的 OS 率显着高于接受 ADT 加安慰剂的患者（中位生存期 53.3 个月对 36.5 个月，HR 0.66 , 95% CI 0.56–0.78) [41]。在 STAMPEDE 研究中，在 ADT 中添加阿比特龙确实在 PFS 和 OS 方面具有显着优势，即使在体积较小的患者中也是如此 [42]。STAMPEDE 研究表明，在接受 ADT 加阿比特龙与单独 ADT 的患者的结果方面，M1 状态确实赋予了一定程度的重要性。这表明在许多体积较小的疾病患者中，加用阿比特龙可能是有益的。在后来对 mCSPC 男性的分析中，阿比特龙与 ADT 的共同给药是有益的，无论“风险”或“体积”如何[43-45]。监管机构和购买者可以考虑将阿比特龙在 M1 PCa 中的批准扩大到所有患者。ARCHES 是一项跨国、双盲 III 期试验，其中 1,150 名 mCSPC 患者被随机（1:1）接受恩杂鲁胺加 ADT 或安慰剂加 ADT，按疾病体积分层 [46]。与安慰剂加 ADT 相比，恩杂鲁胺加 ADT 显着降低了 61% 的影像学疾病进展或死亡风险（HR，0.39；95% CI，0.30–0.50；p 0.001）。恩杂鲁胺加 ADT 的治疗效果独立于低容量疾病和先前的多西他赛化疗。mCSPC 中的双盲 III 期 TITAN 临床试验将患者随机分配到 ADT 加阿帕鲁胺（每天 240 毫克）或安慰剂组 [47]。在患有高容量和低容量 M1 疾病的男性中都可以看到这种益处。一项正在进行的研究，联盟基金会试验 (AFT-19)，正在招募根治性前列腺切除术后 PSA 升高且常规成像没有转移的患者 [48]，以及患有低容量盆腔淋巴结疾病的患者和具有 M1 疾病的 PSMA PET 证据的患者。在这项研究中，少数患者将单独接受全身治疗，因为有 3 个治疗组：1 个是单独的 ADT，1 个是 ADT 加阿帕鲁胺，第三个是 ADT 加阿帕鲁胺加阿比特龙。与单独使用 ADT 相比，加用阿帕鲁胺联合或不联合醋酸阿比特龙/强的松，将延长疾病抑制时间，并有可能根除生化复发 PCa 患者有限治疗时间的微转移性疾病。在考虑全身治疗时，我们应该将寡转移性疾病视为与更晚期的 M1 病例具有不同的生物学特性。我们不提倡在这种情况下使用多西他赛，因为它尚未被证明是有益的。然而，3）。PCa 的治疗决策对患者和医生来说都很复杂，因此必须考虑个体患者和不同的疾病特征。

　　图 3决策的临床驱动因素。PCa，前列腺癌；M1，转移性；ADT，雄激素剥夺疗法。

　　寡转移性疾病并不是一个新概念，但它是一种“新”的临床状态，人们对它的了解相对较少。这个想法引起了临床医生、研究人员和患者的极大兴趣和希望。最后，在考虑寡转移性 PCa 时，指导治疗决策的数据非常少。寡转移性疾病将被重新定义，因为新的成像工具将继续被采用，因为它是一个个体的、异质的实体，具有不同的 M1 表型和广泛的预后变异性。未来的研究应旨在为临床医生提供有关如何更好地定制个性化治疗方案的指导。